全球ADC药物江湖群雄逐鹿，谁主沉浮？中国ADC成功出海

核心提要：

2023年3月，辉瑞以430亿美元巨额资金收购ADC龙头药企Seagen而搅动ADC江湖巨浪，这是ADC领域迄今全球最大的一笔交易。7月中旬，中国ADC领域当红“炸子鸡”科伦博泰在港成功上市，市值超百亿。根据预测，预计2030年全球ADC药物市场规模将达到638亿美元。如此巨大的市场，试问谁不心动。

【资料图】

截至2022年底，全球已有15款ADC药物获批上市。2023年全球ADC领域发生24起交易事件，其中交易总额超10亿美元的7个项目中，中国企业授权4个。2023年可以说是中国ADC出海元年。目前，中国ADC企业在全球市场竞争中已跑在了前列。那么，中国创新药企是否能够引领未来潮流？

抗体偶联药物（ADC，全称Antibody Drug Conjugate）是一种新型的肿瘤治疗方法，它是将细胞毒药物连接到靶向肿瘤的单克隆抗体而构成的复合体，主要包括单克隆抗体、连接子和毒性物质三个组成部分：

① 单克隆抗体负责有选择性地靶向在肿瘤微环境中的肿瘤细胞；

② 连接子连接单克隆抗体和毒性物质的连接符；

③ 毒性物质是杀死靶细胞的细胞毒性化疗有效载荷。

（图源网络）

ADC能够选择性地将强效化疗细胞毒素直接传递到肿瘤细胞中，对癌细胞实现精准打击，从而被业界称为肿瘤靶向治疗领域的“魔力子弹”。这一高特异性，高效治疗，同时又能降低毒副作用的药物，通俗地说，在杀死癌细胞且只需极小剂量就能杀死肿瘤细胞的同时并能保留健康细胞，达到药物疗效。

正是由于具备了小分子药和抗体药双重优势让ADC火爆全球。而这是猎药人历经一个世纪的探索发现的结果，也是人类研发和发现新药以来，合成制药时代又一个里程碑式的跨越。

1、ADC赛道海内外同此凉热

（1）第一三共达成ADC技术迭代，辉瑞狠砸430亿美金追赶

大型药企向来对高利润回报的追求和重磅药物的痴迷，正在为人类与肿瘤的抗争做出贡献。

2019年，包括由第一三共研发的DS-8201在内的三款ADC药物的相继获批，正式标志着该研发领域迈入爆发期。可以说，DS-8201的成功具有划时代意义。

迄今为止，DS-8201被公认是治疗乳腺癌最重磅的突破性药物。不仅在乳腺癌领域覆盖了HER2阳性二三线治疗及Her2低表达人群治疗，更准备进一步拓展乳腺癌一线及肺癌、胃癌、结直肠癌等其他适应症。DS-8201在2022年全球销售额12.6亿美元，该药上市仅3年，即使在疫情的影响下年销售额突破10亿美元。

从技术上来说，DS-8201是第三代ADC。相比之下，罗氏的 Kadcyla（赫赛莱）作为全球首款被批准用于实体瘤的ADC（2013年获FDA批准），用于早期和转移性HER2阳性乳腺癌的二线治疗，其属于第二代ADC。但Kadcyla商业化地位不可撼动，22年底销售额达21.8亿美元，不过正在被销售额达14.76亿美元的Seagen/武田制药的Adcetrs极力追赶。

而在一众大型制药公司里最着急的当是辉瑞，而最焦虑的当属默沙东。

辉瑞在2023年3月以每股229美元现金价格收购了ADC领域龙头公司Seagen，狠狠砸出430亿美元让业界惊叹，有网友调侃“是把美联储美钞库搬进来了Pfizer吗？” 当然是人家是有那资金实力买的。辉瑞因为在疫情期间销售新冠疫苗而赚的盆满钵满。

其实，辉瑞早在2000年就申报了靶点为CD33的ADC药物Mylotarg，拟适应于急性髓系白血病，但由于技术原因公司于2010年撤回，2017年再次提交后才重新获得FDA批准。在别人开始赚钱的时候自己却没分一杯，你说他能不急吗？基于目前的检索，Mylotarg暂时还未有实际销售额流出。辉瑞收购Seagen事件是ADC药物领域迄今规模最大的一笔收购事件，预计今年底或2024年初完成交易。

成熟的药企是懂什么时间BD的。默沙东在收购（400亿美元）Seagen上被辉瑞捷足先登后，转而批量从中国药企引进9个ADC项目，合作总额116亿美元。

（2） 中国ADC起步虽晚，但国产创新药研发实力得到市场验证

中国ADC商业化晚了两年。荣昌生物首个原创性ADC药物爱地希于2021年获NMPA批准上市，在国内掀起了ADC药物的研发热潮。同年8月，荣昌生物宣布与Seagen达成独家全球许可协议，授权Seagen开发和商业化维迪西妥单抗（RC48），交易总金额达到26亿美元成功出海。同时也为国内其他生物医药企业进军国际市场提供了新的经验和启示。

2022年对于中国ADC药企也是收获颇丰的一年：

5月，礼新医药LM-302以1.95亿美元的里程碑受让给Turning Point，预计程碑付款总交易额上限是10亿美元；

7月，石药集团SYSA1801以11.68亿美元里程碑付款受让给Elevation Oncology；

11月，ImmunoGen/华东医药(000963)的Elahere获批，拟适应症包括淋巴瘤、白血病、乳腺癌、多发性骨髓瘤、乳腺癌、头颈癌、尿路上皮癌等。

12月，科伦博泰将其管线中的七种不同在研临床前ADC候选药物项目授权给默沙东，以一次性合计1.75亿美元不可退还的首付款，预计程碑付款合计不超过93亿美元总价高额售出。此次ADC管线合作授权刷新了跨国药企交易总金额的记录，成为目前为止总交易额最高的合作协议之一。

2023年全球ADC领域发生24起交易事件，其中交易总额超10亿美元的7个项目中，中国企业授权4个，中国ADC出海高光时刻，同时印证中国本土创新药的强大实力。

数据显示，今年2月，康诺亚/乐普生物与阿斯利康就Claudin 18.2抗体偶联药物CMG901以11.88亿美元里程碑付款达成全球独家授权协议。4月，映恩生物与BioNTech就两款ADC管线DB-1303、DB-1311以1.7亿美元首付款达成独家许可和合作协议。

近年来，全球范围内ADC交易频次不断攀升，随着越来越多的国内外生物医药企业加入到ADC领域的研发中，ADC药物在抗肿瘤市场将有巨大的潜力。据沙利文预测，ADC全球市场规模在2017年16亿美元的基础上迅速增长，2021年达到55亿美元，复合年增长率为35.9%。预计2021年至2030年，ADC市场将持续以31.2%的复合年增长率快速增长，预计到2030年市场规模将达到638亿美元。

2、多靶点ADC涌现，谁将胜出？

ADC作为新兴肿瘤疗法而广受关注的点还在于，多个靶点ADC药物显示出了泛癌种治疗的潜力，如靶向 HER2 ADC药物在乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌以及尿路上皮癌中疗效优异。如DS-8201。

这就是ADC神奇的地方，它完全打开了新药研发的新世界(600628)大门。受体理论认为，一种特定抗体能与一种特定毒素结合，就如同一把锁配一把钥匙是一一对应的。而如今，不同的ADC药物在毒素、靶点和连接子方面各具特色，表现出不同的开发路径，其正在以一种全新方式来研发一种崭新的药物。

但同时存在的问题是，当ADC的开发是一个多体问题，因为需要抗体、连接子和毒素组合开发，从开发工艺角度来看，一个参数改动，大多数时候或者是所有的参数都要改动以达到匹配效果。

据了解，ADC的药效和靶点表达的相关性非常高。所以对靶点的选择是可以看出药企是稳妥型选手还是冒险家。

有公司选择不同靶点和已经临床验证过的连接子、细胞毒素的结合，不过药物有很强的专利特性，如Seagen、荣昌生物。有的公司则选择同一个靶点，在连接子和毒素上改动和优化，属于高风险高收益一列的。

如罗氏的Kadcyla、阿斯利康/第一三共的Enhertu、爱地希同属于HER2靶点；辉瑞的Besponsa、阿斯利康的Lumoxiti同属于CD22靶点。

HER2靶点的正面案例是阿斯利康/第一三共的Enhertu，在与罗氏Kadcyla头对头临床试验中，前者疗效更佳，并被推荐为HER2阳性乳腺癌二线治疗首选方案。反面案例就是，百奥泰的BAT8001，同样的开发思路下以失败终止。此外，百奥泰针对Trop 2 ADC的药物项目BAT8003也以失败终止。2.9亿元费用就此打水漂。而Immunomedics、Seagen和云顶新耀合作的Trop 2 靶点产品已有获批。

相较第一三共、Seagen、ImmunoGen等企业，目前国内 ADC公司还没有自研的改进毒素+连接子技术平台或自研的偶联技术在临床验证成功的案例。

从作用原理来说，抗体是一种笨拙的运输工具，难以进入肿瘤组织，估计只有0.1%的药物到达肿瘤组织。为了确保其他99%的高毒性弹头不会带来系统性毒性，弹头和抗体之间的化学联系必须足够稳定。然而，为了在细胞中释放弹头而又不太稳定，这显然给药物设计带来了麻烦。这里涉及到ADC药物开发的一个大挑战就是脱靶毒性问题。

由此来看，国内ADC药企需要克服的技术难点不容忽视。若国内ADC公司在细胞毒素+连接子技术上有所突破，跻身国际化药企将指日可待。目前来看，科伦博泰潜力最大。

3、安全性问题需亟待解决

关于脱靶毒性问题是全球制药公司开发ADC药物都会面临的挑战，不过有的处理的很好，有些则坠入深渊。

就在ADC全球研发热情高涨之时。7月11日，ADC Therapeutics宣布，由于7名弥漫性大B细胞淋巴瘤患者接受治疗后死于呼吸系统问题，自愿暂停临床2期试验（LOTIS-9）新的患者入组，公司当日股价跌去21.94%。

同样的不幸也发生在Mersana这家公司，6月15日，Mersana宣布，治疗卵巢癌的三期临床UP-NEXT和一期临床UPGRADE-A部分暂停，原因是出现5例患者死亡事件。Mersana股价当天大跌近60%。

Mersana和ADC Therapeutics两家公司在ADC药物入组环节发生患者死亡事件无疑给当前热情高涨的ADC领域泼了一盆冷水。

药企进行差异化竞争时，冒险一点可以，但需要在安全边际内。这听起来很矛盾，但制药行业就是这样才发展到今天的不是吗？药物安全性永远是第一位的。

4、CDMO机构获益

ADC药物虽然市场前景广阔，但其存在的技术难点也让药企在药物开发阶段面临难度大问题，否则，猎药人不会历经一个世纪才实现技术迭代。正如埃尔利希所言“成功的猎药师需要具备四个因素：钱、耐心、创造力和运气”。

数据统计，目前全球共有400余个ADC在研药物，其中进入临床阶段的超过200 个。截止2022年底，全球也才获批上市15款ADC药物。可以说，目前ADC领域仍然处于早期阶段，有许多技术难度需要克服。例如，与对照组相比，ADCs无法表现出效益；耐药性、免疫原性问题；脱靶毒性问题等等。

而大型制药公司更偏好生产治疗慢性病药物因为有利可图，但相应的高昂研发成本不断攀升令药企无法承担新药研发失败的损失。几十亿美元、几百亿美元的投入却颗粒无收的例子比比皆是。此外，药物开发还要面临监管风险和法律成本。

通常，选择合同外包是大型制药公司分担高昂成本和降低药物研发风险的明智选择。CXO行业正是在此背景下产生，因此也获得了“卖水人”的称号，最终新药是成功还是失败，CXO/CRO都会赚钱，可能新药研发失败了就少赚点呗。不过CXO一般采取多个专题独立结转，大白话就是阶段性成果汇报，另一方面也很好的将风险控制在合理范围。

ADC的商业化同样并非易事，首先不同的偶联技术对应不同的工艺路线。而ADC药物的研发又很灵活，同一个靶点与不同连接子和不同比例的毒性物质就有很多种组合方式，以期待发现更多更有效的抗体偶联药物。更甭说多靶点涌现的ADC会是怎样的盛况。

所以，你会看到ADC药物生产70%外包。此时能够提供一站式服务的CDMO公司便会成为制药公司最优选择。第一三共表示，未来五年内向ADC和双抗技术投入136亿美元，其中在供应链上投入23亿美元，大量花费会付给CDMO机构。

在仿制药时代，国内CXO机构发展迅猛，如今在医药外包领域，中国公司可以说有很大的竞争优势。东曜药业是国内CDMO机构进入ADC领域的公司中的其中一家，据了解，东曜药业拥有符合GMP标准的ADC裸抗、原液和制剂生产车间。

数据显示，截止2022年末，东曜药业营业收入同比增长479%至人民币4.42亿元，其中CDMO/CMO业务收入7,254万元，同比增长35%；ADC CDMO项目数量18个，同比增加500%。公司2022年，ADC CDMO业务快速扩张，竞争优势凸显。

因为有利可图，甚至有的生物制药公司也开始转型做CDMO，如复宏汉霖、君实生物。而原本只做CRO或CMO或CRO/CMO的机构早已向CRO/CMO/CDMO的一体化发展以及上下游延申，如昭衍新药(603127)、药明康德(603259)、凯莱英(002821)、康龙化成(300759)、泰格医药(300347)等。

总结

中国ADC商业化虽然晚了两年，但国产ADC出海成果显著。目前为止，交易总额超10亿美元的7个项目中，中国企业授权4个。国产创新药研发实力已经得到市场验证。未来随着技术难点的突破，中国ADC药企会收获自己的繁荣。而基于技术的改造，并不总是能够变成实际。这也是给国内药企进军ADC领域，必须要注意的风险。